們很早就知道，季節是由地軸傾斜造成的。幾個世紀以來，大量研究讓我們充分理解了這種影響。但是，地球與太陽之間的距離變化對季節的影響卻相對少有人知。
地球和太陽之間的距離在一年中會發生緩慢變化，因為地球的軌道略呈橢圓狀。目前，近地點（距離太陽最近的時候）與遠日點（距離太陽最遠的時候）離太遠的距離相差約500萬千米。因此，陽光在近日點的強度比遠日點的高約7%。
近日，一項新研究表明，這種“距離效應”對氣候的影響可能比以前認識的更重要，尤其是在氣候模擬中。
新的計算機模擬顯示，赤道太平洋東部的年度天氣周期，特別是沿赤道從南美海岸向西延伸的表層冷水舌的一個重要的驅動因素，就是地球和太陽之間的距離變化。這處冷舌反過來又影響了厄爾尼諾與南方濤動現象（ENSO），從而可能帶來全球性的影響。這一發現對氣候模擬和預測相當重要。研究已于近日發表在《自然》上。
兩個不同的年度周期
全球天氣變化的主要驅動力是季節更迭。地球的赤道相對于它圍繞太陽的軌道而言是傾斜的，因此北半球和南半球的光照不同。當太陽直射北半球時，北半球就更溫暖，南半球則比較冷，反之亦然。
這些年度變化對太平洋赤道信風產生了重大的影響，信風從東南向西北吹過南太平洋和赤道太平洋，將表層水向西推，造成赤道上的冷水上涌，形成一條從厄瓜多爾延伸到太平洋的表層冷水舌，幾乎占到了地球周長的四分之一。
1993年12月的太平洋溫度圖顯示了一條從南美海岸沿赤道向西延伸的表面冷水舌（藍色）。冷舌的溫度和范圍會隨著季節更迭而變化。（圖／UCB）
每年半球的季節性溫度變化改變了信風的強度，導致冷舌的溫度每年都會出現一個周期。這反過來又對厄爾尼諾現象產生重大影響。厄爾尼諾現象（或者與之相反的拉尼娜現象）的發生，會影響到比如美洲部分地區冬季的情況，同時還決定了亞洲部分地區是否會有雨水或干旱。
在正常、厄爾尼諾和拉尼娜現象出現的年份，東太平洋的月度海面溫度。太平洋冷舌的強度與ENSO密切相關。（圖／NOAA）
在探索地球的歷史氣候時，很多研究都在試圖了解熱帶太平洋的變化，也就是厄爾尼諾/拉尼娜的周期在過去是否出現了變化。
但新研究選擇轉而關注東太平洋冷舌中海洋溫度的年度周期。2015年，一些研究人員借助計算機氣候模型發現，地球橢圓軌道引起的距離變化極大地改變了冷舌的年度周期，但很多模擬都忽略了它。團隊隨即使用了4個不同的氣候模型檢驗了類似的模擬，并證實了這一發現。
“海洋”和“大陸”半球帶來的區別
當他們進一步研究時，注意到了一種關鍵的區別。
太陽與地球距離的變化，不會對南北半球產生不同的影響，而是會讓由美洲、非洲和歐亞大陸主導的東部“大陸半球”變得更溫暖，讓太平洋主導的西部“海洋半球”的升溫相對不那么明顯。
隨著地球在橢圓軌道上越來越靠近太陽，以大陸為主的半球（右）比以海洋為主的半球（左）升溫更多，產生了影響太平洋冷舌的信風，并可能影響厄爾尼諾/拉尼娜循環。（圖／NOAA）
關于季風的傳統思維方式是，北半球相對于南半球升溫，在陸地上產生風，帶來季風降雨。但這里的區別實際上是東西向的溫度差異，從而產生了風。換句話說，距離效應也有和傾斜效應類似的機制，但風的變化卻來自東西向的季風。
這種海洋半球和大陸半球的差異性加熱所產生的風，改變了西赤道太平洋的東信風的年度變化，從而改變了冷舌。
當地球最接近太陽的時候，這些風很強。相反，當太陽在最遠處時，這些風變得很弱。這些風的變化隨后通過溫躍層傳播到東太平洋，驅動了冷舌的年度周期。
但有趣的是，這種距離效應產生的年周期，比傾斜效應產生的年周期略長。因此，在大約11000年的時間里，這兩個年周期從合相到不合相，結果便是，兩者疊加的凈季節性發生了顯著變化。
如今，對冷舌的距離效應大約是傾斜效應強度的三分之一，它們會相互加強，導致冷舌產生一個劇烈的年度周期。在大約6000年前，它們相互抵消，產生了一個柔和的冷舌年度周期。
過去，當地球軌道更橢圓時，對冷舌的距離影響會更大，并可能導致相位不一致時更完全的抵消。這些都有可能對天氣模式帶來全球性的影響。
長期影響
研究人員指出，盡管距離效應對赤道太平洋的影響直到現在才被認識到，但這項發現不會改變天氣或氣候預測。對氣候的距離效應雖然在氣候模型模擬中相當顯著，但在觀測中或許沒有那么明顯，因為它無法輕易地與傾斜效應區分開來。
但是，相位周期可能會帶來長期的歷史性的影響。例如，眾所周知，地球的軌道偏移影響了冰河時期的時間。它也可能影響著地球上其他天氣系統。比如，同樣起源于赤道太平洋的ENSO可能受到影響，因為它的運作與冷舌的季節性周期緊密相連。
理論研究已經告訴我們，冷舌的季節性周期在ENSO現象的發展和終止中起著關鍵作用。正因如此，ENSO的許多關鍵特征是與季節性周期同步的。例如，ENSO事件往往在北半球的冬季達到高峰，并且它們通常不會持續到北方的春季月份，科學家將這稱為“春季可預測性屏障”。
由于這些聯系，研究人員表示，他們有理由認為距離效應也可能對厄爾尼諾現象產生重大影響。這也將是未來研究的方向之一。
參考來源：
https://news.berkeley.edu/2022/11/09/earth-sun-distance-dramatically-alters-seasons-in-equatorial-pacific-in-a-22000-year-cycle/
封面圖&首圖：Kevin Gill, Flickr, CC BY
編譯：月下荷花
來源：腫瘤資訊
嬰兒白血病非常少見，但臨床過程侵襲，宿主極為易感，現有治療反應差，生物學特征獨特。美國Brown教授在BLOOD雜志發文，以病例形式，介紹了嬰兒白血病的臨床、病理和流病學特征（包括高頻度發生KMT2A基因重排），同時介紹了按風險分層治療嬰兒白血病的方法，詳細描述了分子生物學進展為嬰兒白血病新靶向治療策略帶來的希望，包括表觀遺傳學調整、抑制信號途徑及免疫治療，最后強調了全球協作對治療轉化具有重要意義。
病例研究
患者1
患者，4周男孩，因發熱和進食問題住院，體檢示肝脾大、蒼白和瘀點瘀斑。實驗室指標顯示白細胞明顯增高（WBC）1,100×109/L，血紅蛋白（Hb）3.1 g/dL和血小板（PLT）減少 10×109/L。骨髓見98%原始細胞，是極不成熟B-細胞表型 （CD19+、CD10-、cIg-、CD20-），KMT2A-MLLT1融合基因。 腦脊液（CSF）見WBC 38/mm3，離心涂片見原始淋巴細胞。Interfant-06誘導治療，誘導后獲形態學緩解。
患者2
患者，4個月男孩，因不進食、皮膚蒼白入院，體檢示蒼白和肝脾大。實驗室指標示白細胞增高250×109/L，Hb 5.5 g/dL，PLT 28x109/L。骨髓見99% 原始細胞，極不成熟B-細胞表型 （CD19+、CD10-、cIg-，CD20-），KMT2A-AFF1融合基因。CSF 見 WBC 3/mm3，離心涂片見原始淋巴細胞。COG AALL0631方案治療，誘導后獲形態學緩解。
患者3
患者，10個月女孩，因易怒、發熱、食欲差和皮疹入院，體檢示瘀點瘀斑、蒼白和肢體觸痛。實驗室指標示WBC 1.2×109/L，30%中性粒細胞，Hb 6.7 g/dL和PLT 47×109/L。骨髓見99% 原始細胞，不成熟B-細胞表型（CD19+、CD10+、cIg-、CD20-），細胞遺傳學正常。 CSF見WBC 1/mm3，離心涂片未見原始淋巴細胞。Interfant-06誘導治療，獲形態學緩解。
患者4
7個月女孩因進行性皮疹、發熱和進食差入院，體檢示皮膚散在隆起性藍色結節和肝脾大。 實驗室指標示WBC 42×109/L，Hb 5.9 g/dL和PLT 28×109/L。骨髓見78%原始單核細胞（MPO+、CD34-、HLA-DR+、CD33+、CD11b+）， KMT2A-MLLT3 融合。CSF見WBC 22/mm3，離心涂片見原始單核細胞，皮膚活檢示白血病皮膚改變。COG AAML103誘導（阿糖胞苷、阿霉素和依托泊苷）治療，獲形態學緩解，白血病皮疹消失。
患者5
4個月男孩因進食差、皮膚蒼白和腹部增大入院，體檢示蒼白和肝脾大。實驗室指標示WBC 2.1×109/L，25%中性粒細胞，Hb 5.4 g/dL和PLT 56×109/L。骨髓抽取困難，流式細胞見23%原始巨核細胞（MPO-、CD41a+、CD61+），RBM15-MKL1 融合。骨髓活檢示過度纖維化，CSF見WBC 0/mm3，離心涂片未見原始細胞。COG AAML1031 誘導治療，誘導結束時骨髓仍有15%原始巨核細胞。
患者6
患者，7個月女孩，因不斷加重的皮疹、發熱和進食差入院，體檢示瘀點瘀斑、蒼白和彌漫性淋巴結腫大。實驗室指標示WBC 95×109/L，Hb 6.5 g/dL和PLT 14×109/L。骨髓見94%原始細胞：60%為不成熟B-細胞表型（CD19+、CD10-、Ig-、CD20-），40%原始單核細胞表型（MPO+、CD34-、 HLA-DR+、CD33+、CD11b+），KMT2A-MLLT10融合基因，CSF見WBC13/mm3，離心涂片見不同形態原始細胞。Interfant-06誘導治療，獲形態學緩解。
討論（第一部分）
定義和流病學
“嬰兒白血病” 指＜1歲時診斷的急性白血病，美國發病率41 /百萬，約160例/年。淋系嬰兒白血病略高于髓系，幾乎均是B系，＜5%為T系。嬰兒ALL發生率低于1-14歲兒童ALL，與青少年ALL一致，嬰兒AML發生率是較大兒童和青少年AML 的2倍。嬰兒白血病女性為主，＞1歲白血病以男性為主。
臨床特征
與較大兒童相比， 嬰兒急性白血病傾向于更具侵襲性， 包括高白細胞、肝脾大、中樞神經系統（CNS）受累和白血病皮膚浸潤。
預后
嬰兒年齡對預后影響在ALL和AML不同。嬰兒ALL預后明顯差于較大兒童，Interfant-99研究中，4年無事件生存（EFS）47%，兒童ALL研究中EFS 率＞85%。嬰兒AML結果與較大兒童相似。
KMT2A （ MLL）重排
大部分嬰兒白血病的細胞遺傳學特征是平衡染色體異位，累及11q23的組蛋白賴氨酸甲基轉移酶2A基因[KMT2A，（MLL）基因]。 KMT2A 重排 （KMT2A-r）發生于5%兒童ALL， 70-80%嬰兒ALL， 15-20%兒童AML， 50%嬰兒AML。已鑒定94個KMT2A配對基因，嬰兒ALL的4個配對基因占 93%病例： AFF1（49%），MLLT1（22%），MLLT3（17%）和MLLT10 （5%），嬰兒AML的3個配對基因占 66%病例：MLLT3（22%），MLLT10（27%）和ELL（17%）。
出生前造血前體細胞已獲得KMT2A-r，與其它腫瘤融合基因如ETV6-RUNX1相比，可快速啟動白血病進展。KMT2A-r白血病高頻發生于嬰兒新發急性白血病和治療相關骨髓增生異常綜合征/AML。胚系遺傳易感也有一定作用，全基因組研究發現大量單核苷酸多態性與嬰兒白血病風險相關。
嬰兒ALL中KMT2A-r與CD10陰性相關，共表達≥1個髓系抗原， 提示白血病來自極不成熟淋巴細胞前體；AML中KMT2A-r 與單核分化相關；嬰兒白血病還可為雙表型，與混合表型 （MPAL，如患者6）或缺少分化標志有關。
KMT2A-r對嬰兒ALL預后作用超過嬰兒AML，KMT2A-r嬰兒ALL與更差結果相關，KMT2A-r并非嬰兒AML顯著風險因素。證據顯示，兒童KMT2A-r AML的KMT2A配對基因與預后有關，如MLLT11為良好預后，MLLT10為不良預后，因此有必要將這些信息納入兒童AML風險分層。
嬰兒KMT2A-r ALL的其它獨立預后因素包括診斷時年齡和WBC，較小嬰兒和WBC更高者結果更差。Interfant-99方案中，7天單藥強的松預處理反應差也是獨立不良預后因素。
嬰兒AML誘導治療和風險分層
嬰兒AML預后和治療反應與較大兒童AML相似，包括強的多藥化療誘導緩解和鞏固治療。Gemtuzumab對兒童和嬰兒AML治療結果都很好，將來可能會加入化療。嬰兒AML較少攜帶影響預后的細胞遺傳學或分子異常，風險分層主要指標是誘導結束時微小殘留病（MRD），將來可能會加入KMT2A配對基因信息。
患者5是例外，兒童急性原始巨核細胞白血病（AMKL）多發于Down綜合征（21三體），典型發作年齡 2-4歲，新生兒期有短暫骨髓增殖性疾病史，預后好。無Down綜合征的AMKL幾乎總是見于嬰兒，很多腫瘤融合基因可驅動其發生，首個發現的是t（1;22）（p13;q13）異位導致RBM15-MKL1融合，因高風險耐藥和復發而預后不良，不同融合基因對結果有影響。
嬰兒ALL誘導治療和風險分層
全球有三個協作組主要進行嬰兒ALL臨床研究：Interfant（歐洲）、COG（北美）和JPLSG（日本），均采用Interfant-99誘導策略（圖1），COG曾采用更強誘導方案，因過多毒性而未繼續應用。采用前瞻性風險分層，分層指標包括KMT2A-r和年齡。
wt-KMT2A嬰兒ALL患者臨床特征良好（較低 WBC，較大年齡），但結果差于＞1歲ALL，可能源于其較少攜帶良好遺傳學改變，如超二倍體和 ETV6–RUNX1 融合基因。 wt-KMT2A嬰兒ALL多采用常規ALL一線方案治療，因此風險分層和策略也相同，包括前瞻性MRD監測。
圖1 三個研究小組均采用的Interfant誘導方案
誘導治療并發癥
嬰兒對治療并發癥和毒性易感，因此治療極具挑戰。目前少有數據支持化療方案的設計，嬰兒白血病方案存在過度毒性問題，長期生存者遲發毒性風險增加，特別是含顱腦放療或造血干細胞移植 （HSCT）時。
病例繼續
患者1
誘導后隨機接受IB和MARMA多藥方案鞏固化療，PCR法MRD＜10e-4 （0.01%）。初次緩解后臍血（UCB）異基因HSCT。 HSCT后7個月復發，多個再誘導挽救性方案耐藥，17個月時死于敗血癥和多器官衰竭。
患者2
誘導后隨機接受多藥鞏固治療，未使用FLT3抑制劑 lestaurtinib，維持治療2年。現距離診斷5年，處于完全緩解中。
患者3
誘導后接受IB、MARMA和OCTADAD多藥方案化療，然后維持治療2年，現距離診斷5年，處于完全緩解中。
患者4
誘導后接受了3 療程強多藥化療，末次化療時再次出現皮疹，活檢示白血病皮疹復發。骨髓和CSF也顯示復發。挽救方案阿扎胞苷和FLAG 化療，獲二次緩解，行HLA半相合HSCT。現HSCT后2年，處于二次緩解中。
患者5
誘導治療耐藥，挽救性米托蒽醌+高劑量阿糖胞苷后獲形態學緩解，流式細胞有3%原始巨核細胞，UCB異基因HSCT。HSCT后4個月，因真菌感染死于多器官衰竭，尸檢時骨髓見白血病殘留。
患者6
誘導后流式細胞示骨髓2.8%白血病細胞殘留，單核細胞表型（MPO+、CD34-、HLA-DR+、CD33+、 CD11b+）。接受第二輪ADE誘導治療，流式細胞檢查陰性后HLA匹配同胞異基因HSCT。現HSCT后3年，緩解中。
討論（第二部分）
嬰兒白血病誘導后治療
嬰兒白血病誘導后治療變化很大。Interfant-06研究擬明確KMT2A-r嬰兒白血病“髓系”鞏固化療是否優于 “淋系”鞏固化療。AALL0631研究擬明確誘導后化療中加入FLT3抑制劑（lestaurtinib）是否增加有效性，有數據顯示KMT2A-r ALL中有FLT3 途徑畸變。嬰兒AML誘導后治療與較大兒童AML相似。患者6是典型嬰兒MPAL誘導和誘導后治療，誘導治療采用ALL還是 AML 方案，通常根據淋系還是髓系為主，誘導后治療應根據誘導治療反應決定。
嬰兒白血病HSCT
嬰兒白血病HSCT 變化也很大，說明這類人群HSCT風險/獲益比的不確定性。小部分 KMT2A-r患者高復發風險（年齡很小、極高WBC和持續 MRD），因此可能獲益于初次緩解后HSCT治療。
化療耐藥和嬰兒白血病復發
與較大兒童ALL相比，嬰兒對強的松的初始反應較差，體外研究證實嬰兒KMT2A-rALL細胞對糖皮質激素和門冬酰胺酶耐藥，但似乎對核酸類似物如阿糖胞苷特別敏感。但臨床顯示，嬰兒KMT2A-rALL誘導化療后快速完全緩解 ，繼續治療幾個月后復發，提示治療結果不良主要源于繼發耐藥，較低的二次緩解率和復發后極差生存與之相符。
KMT2A-r嬰兒ALL的共存基因改變并不異常增多，亞克隆表觀遺傳學改變可能與KMT2A-r嬰兒ALL化療耐藥和復發相關，增加了表觀遺傳學靶向治療預防復發的可能性。
新治療
FLT3抑制劑
KMT2A-r嬰兒ALL常過表達FLT3，致預后極差，FLT3抑制可選擇性殺傷白血病細胞并與化療有協同作用。COG AALL0631研究首次在KMT2A-r嬰兒ALL一線治療中納入分子靶向藥物，但未能證實lestaurtinib獲益，但證實靶向治療用于高風險患者的可行性，為進一步研究奠定了基礎。
表觀遺傳學藥物
嬰兒KMT2A-r ALL可能與異常表觀遺傳學改變有關。畸變表觀遺傳學和KMT2A-r白血病的發生需要H3K79甲基轉移酶DOT1L參與，DOT1L高選擇性小分子抑制劑在KMT2A-r白血病臨床前模型中有很好活性，但首個DOT1L 抑制劑 pinometostat單藥治療成人和兒童復發KMT2A-r白血病的臨床活性有限。
BRD4是表觀遺傳學的 “讀取” 蛋白，便利下游MYC及其它癌基因轉錄，對白血病有維持作用。BRD4選擇性小分子抑制劑可下調KMT2A-r和MYC，通過凋亡和促分化實現抗白血病活性。bromodomain 抑制劑OTX015單藥對成人KMT2A-r白血病具中等活性。
KMT2A-r ALL表觀遺傳學的另一特征是啟動子CpG島過度甲基化沉默腫瘤抑制基因，Interfant-99研究顯示啟動子過甲基化程度與生存差相關。去甲基化藥物阿扎胞苷、地西他濱和zebularine 可優先殺死KMT2A-r ALL細胞，與上調被沉默的腫瘤抑制基因有關。某些microRNAs （miRs），如miR-152過度甲基化，也是嬰兒KMT2A-rALL特征，與更差結果相關， COG和JPLSG有研究正在探討阿扎胞苷+ Interfant化療的作用。
組蛋白去乙酰化標志H3K9/14與基因沉默相關，研究顯示組蛋白去乙酰化（HDAC）酶抑制劑能逆轉復發兒童ALL和嬰兒KMT2A-r ALL化療耐藥基因。KMT2A-r嬰兒ALL 細胞株高通量篩查發現，HDAC抑制劑 romidepsin有效且在體內與阿糖胞苷有協同作用，HDAC 抑制劑panobinostat對KMT2A-r ALL異種移植物模型有治療作用。去甲基化藥物和HDAC抑制劑對逆轉KMT2A-r 嬰兒ALL耐藥很有前景，有研究采用地西他濱和伏立諾他聯合再誘導治療兒童復發ALL，安全性有待證實。
靶向微環境相互作用
快速緩解和早期復發模式提示存在耐藥白血病干細胞 （LSCs），嬰兒KMT2A-r ALL LSCs 和骨髓基質微環境通過CXCR4/SDF-1軸相互作用介導生存和耐藥。KMT2A-r嬰兒ALL異種移植物模型發現，普樂沙福抑制CXCR4后可明顯增加體內FLT3 抑制劑的有效性，提示CXCR4 抑制劑靶向白血病-基質相互作用可能是一種很有前景的輔助治療。急性白血病（包括 KMT2A-r）在細胞毒化療時動態上調細胞表面CXCR4 表達，增加基質介導的耐藥，可用于篩選CXCR4 抑制治療有效者。后續研究證實，小分子CXCR4 拮抗劑體內體外均可有效逆轉化療耐藥，臨床研究采用普樂沙福+化療治療復發/難治兒童急性白血病，結果顯示治療安全，具中度臨床活性，不過研究中無KMT2A-rALL患者。
免疫治療
近期，FDA批準blinatumomab和tisagenlecleucel上市，為KMT2A-r嬰兒ALL在內的高風險 B-ALL 免疫治療帶來可能，現已開展blinatumomab+Interfant化療的研究。然而，CD19抗原在KMT2A-r白血病表達并不一致，有報告顯示靶向免疫治療后CD19+淋系轉化為CD19-髓系表型，異種移植物研究也證實KMT2A-r ALL的 CD19-細胞中存在具干細胞活性的白血病細胞。KMT2A-r ALL低表達 CD22 限制了inotuzumab活性。
嵌合抗原受體細胞治療（CAR-T）嬰兒白血病的限制在于生產時需要使用患者T細胞。近期，采用基因編輯技術在健康供者T細胞中引入CD19 CAR結構并毀損異基因排斥介質，生產出“通用” CAR-T ，治療2例復發嬰兒 KMT2A-rALL獲分子緩解 。嬰兒白血病免疫治療的成功與抗原選擇相關，CD19和CD22可能不是最適合抗原。
靶向RAS途徑
14% KMT2A-r嬰兒ALL有NRAS和KRAS突變，導致易發生亞克隆且不穩定，RAS突變陽性者的結果更差，臨床前研究提示MEK抑制有可能成為一種新治療策略。
結語和未來發展方向
嬰兒白血病極具挑戰，只有小部分患者可治愈，強烈鼓勵參加臨床研究。復發是導致治療失敗主要原因，治療相關死亡率和遲發副作用也是急需解決問題。對嬰兒白血病獨特生物學的了解，可加速新治療策略研發，國際協作會促進新治療的發展。
參考文獻
http：//www。bloodjournal。org/content/early/2018/11/20/blood-2018-04-785980?sso-checked=true
責任編輯：腫瘤資訊-Amiee