者按：盡管新輔助免疫治療在黑色素瘤和非小細胞肺癌患者中的療效已獲驗證，然而，其在胃食管癌患者中的療效，特別是與放化療（CRT）聯合使用的療效，以及臨床反應生物標志物的安全性、可行性和有效性，尚未達成共識。近日，Nature Medicine（IF：50.768）公布了一項Ⅰb期臨床研究，該研究是首個將PD-1和LAG-3抑制劑與CRT聯合應用于可切除胃食管癌患者新輔助治療的創新嘗試。研究結果充分證實了新輔助免疫治療在胃食管癌中的安全性和有效性?！赌[瘤瞭望-消化時訊》榮幸地邀請到河北醫科大學第四醫院趙群教授，對該研究進行了深度點評。
研究簡介
研究背景
目前，我們對胃食管癌的動力學特性以及免疫檢查點抑制劑（ICI）在臨床反應中的驅動因素了解尚淺。鑒于PD-1和淋巴細胞激LAG-3抑制可能產生的協同作用，我們期望這種聯合療法能夠增強胃食管癌的免疫治療療效。為此，這一項Ⅰb期臨床試驗旨在評估新輔助納武利尤單抗（A組，n=16）或納武利尤單抗聯合relatlimab（B組，n=16）與放化療結合在可切除的Ⅱ/Ⅲ期胃食管癌患者中的治療效果，并深入探究其對病理、分子和功能免疫反應的影響。
研究設計
本研究納入了年齡在18歲及以上的Ⅱ/Ⅲ期期遠端食管腺癌、胃食管交界腺癌或鱗狀細胞癌（SCC）患者，且所有入選患者均具備手術切除的條件，并能在術后接受標準的CRT。研究分為兩組：A組患者每2周接受一次納武利尤單抗治療，共進行兩個誘導周期，并在CRT期間追加三次劑量；B組則按照相同的治療計劃，每2周同時接受納武利尤單抗和relatlimab治療。（圖1a，b）
研究的主要終點是安全性，次要終點為治療可行性，探索性終點包括總生存期（OS）、無復發生存期（RFS）、主要病理反應（MPR）和病理完全緩解（pCR）率等指標。此外，還對每個治療組中的生物樣本進行了循環腫瘤DNA（ctDNA）的探索性分析、新抗原特異性T細胞的評估以及基因表達分析，以期更全面地了解治療的免疫機制（圖1a）。
圖1. 臨床試驗方案、CONSORT 流程圖和患者特征
研究結果
自2017年8月至2021年7月期間，研究共納入了32例符合標準的胃食管癌患者（圖1b），其中，腺癌患者占比最高，達到87.5%，原發性食管腫瘤患者占81.3%，出現淋巴結轉移患者占75.0%。
研究過程中，A組16例患者接受了納武利尤單抗的單藥誘導治療，并聯合CRT進行了5個周期的治療。而在B組中，盡管所有16例患者都接受了納武利尤單抗和relatlimab的聯合誘導治療，但由于兩者聯合CRT導致的毒性問題，9例患者的治療方案不得不進行了調整。最終，28例患者完成了全部新輔助治療，而4例患者因免疫治療相關的不良反應（irAEs）中斷了ICI治療，其中A組1例，B組3例。
療效與病理緩解
在手術的29例患者中，我們評估了治療的療效與病理緩解。A組的pCR率為40.0%（95%CI：16.3%~67.7%），而B組為21.4%（95%CI：4.7%~50.8%）（圖1c、圖2a、b）。此外，研究還采用了美國病理學家學會（CAP）的腫瘤消退評分標準進行評估，結果顯示，9例患者評分為0級（G0），對應0%的殘留存活癌細胞；7例患者為G1（24.14%），對應1%~10%的殘留存活癌細胞；10例患者為G2（34.48%），對應11%~50%的殘留存活癌細胞；3例為G3（10.34%），對應51%~100%的殘留存活癌細胞（圖1c、圖2a）。
MPR方面，A組中有53.5%的患者達到標準（95%CI：26.6%~78.7%），B組為57.1%（95%CI：28.9%~82.3%）（圖1c）。按組織學分類，腺癌的pCR和MPR率分別為30.8%（95%CI：14.3%~51.8%）和50.0%（95%CI：30.0%~70.0%），SCC則分別為33.33%（95%CI：0%~90.6%）和100.0%（95%CI：29.2%~100%）。所有患者的R0切除率均為100%。
在隨訪方面，總體隊列的中位隨訪時間為36.4個月，A組為43.9個月，B組為27.5個月。中位RFS為41.1個月，A組為34.1個月，B組未達到。總體2年RFS率為72.5%（95%CI：57.8%~90.1%），A組為62.5%（95%CI：42.8%~91.4%），B組為87.1%（95%CI：71.8%~100%）。總體2年OS率為82.6%（95%CI：69.7%~97.8%），A組為75.0%（95%CI：56.5%~99.5%），B組為93.8%（95%CI：82.6%~100%）。值得注意的是，兩組的中位總生存期均未達到（圖2c至f）。
安全性與可行性
所有患者均發生了與治療相關的任何級別的不良事件（TRAEs），其中最常見的是與化療或放療相關的不良事件。31.3%的患者發生了3級或更高的TRAEs，其中A組為18.8%，B組為43.8%?？傮w而言，17例（53.1%）患者出現了免疫相關不良事件（irAEs），其中A、B兩組分別為31.3%和75%，但通常級別較低，最常見的是皮炎（31.3%）、AST/ALT升高（12.5%）和甲狀腺功能減退（12.5%）。未發生3級或更高的與治療相關的肺炎或急性呼吸衰竭。
可行性是通過符合條件的患者在沒有因治療造成明顯延誤的情況下接受手術的比例來評估的。這里的明顯延誤定義為從放化療完成到手術開始超過11周。我們使用貝葉斯連續監測計劃來監測這一比例是否明顯大于75%。在完成新輔助治療后符合手術條件的患者中，B組中有一例患者拒絕了手術，另一例患者因旅行安排問題在放化療完成后11.4周才進行切除手術。其他所有手術候選者均按計劃進行手術，未出現明顯延誤（可行性為100%）。
此外，研究對ctDNA進行了探索性分析。分析結果顯示，接受ICI誘導后、術前和術后ctDNA檢測不到的患者具有顯著更長的RFS和OS；ctDNA清除反映了新抗原特異性T細胞反應。
總之本研究為胃食管癌中聯合PD-1和LAG-3的安全性提供了見解，并強調了ctDNA分析在動態評估新輔助ICI期間系統腫瘤負荷方面的潛力，這可能為未來干預打開一個治療窗口。
專家點評
趙群教授：局部進展期食管胃結合部癌的治療主要包括手術切除、化療、放療、靶向治療以及免疫治療等方法。繼具有里程碑意義的CROSS研究之后，國內也相繼有多項研究結果公布。我們團隊針對Siewert Ⅱ、Ⅲ型食管胃結合部腺癌的術前新輔助治療進行了系列報道，研究結果顯示，與直接手術相比，同步放化療組的pCR率為17.5%，且3年的DFS和OS有明顯改善。后續針對HER2陰性局部進展期Siewert Ⅱ型、Ⅲ型食管胃結合部腺癌，術前接受甲磺酸阿帕替尼聯合同步放化療后pCR率達到33.3%。目前，新輔助化療或化放療已成為標準治療方案被指南所推薦，其目的在于縮瘤、降期、提高根治性手術切除率。
一些小樣本的研究也開始探索將免疫治療與化放療結合作為新輔助治療方案用于局部進展期食管胃結合部癌患者，國內南京鼓樓醫院團隊的臨床研究結果顯示，對局部晚期胃/胃食管結合部腺癌進行新輔助放化療加免疫治療，病理完全緩解率達到38.2%，EFS和DFS達到17個月和21.1個月。
目前臨床免疫治療中，淋巴細胞激活基因3（LAG-3）有望成為繼PD-1/PD-L1和CTLA-4之外的另一重要靶點。本項研究首次創新性的嘗試將PD-1和LAG-3抑制劑與同步放化療聯合應用于可切除胃食管癌患者的新輔助治療中，該項研究在使用納武利尤單抗或與LAG-3抑制劑relatlimab聯合放化療的背景下，評估了其在安全性、可行性和有效性等方面的表現，并深入探討了ctDNA分析在監測系統性腫瘤負擔中的價值。
該研究結果顯示，單獨使用納武利尤單抗的治療組在病理完全緩解方面表現較好，與之相比，聯合使用納武利尤單抗和relatlimab組在提高RFS和OS方面有潛在的優勢，提示聯合免疫治療可能對某些患者更為有效，尤其是通過ctDNA動態評估腫瘤負荷時，術前和術后未檢測到ctDNA的患者具有更長的RFS和OS，這也揭示了ctDNA作為監測治療反應和疾病狀態的重要性。
同時，盡管在所有患者中普遍存在治療相關的不良事件，且需要對治療方案進行修改以降低毒性，尤其是在聯合使用納武利尤單抗和relatlimab的治療組中，但大多數患者能夠完成預定的治療方案。
本研究再次為食管胃結合部癌的新輔助治療提供了有價值的證據，通過ctDNA和免疫生物標志物的監測，對未來繼續探索個體化治療策略，改善患者臨床結局提供了依據。但同樣該研究也存在著一定的局限性，如試驗的樣本量較小，且同時納入了鱗癌和腺癌的患者，由于其生物學特性存在差異，對治療的反應同樣有所不同，在此基礎上做分層分析，有可能限制了結果的普適性和統計功效。同時兩組的中位隨訪時間相差長達16.4個月，對于生存數據的差異缺乏可比性。我們期待該研究的進一步長期隨訪結果，以及優化治療方案以提高安全性。
專家簡介
趙 群
主任醫師、二級教授
博士、博士研究生導師
參考文獻：Kelly, R.J., Landon, B.V., Zaidi, A.H. et al. Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus LAG-3 inhibitor relatlimab in resectable esophageal/gastroesophageal junction cancer: a phase Ib trial and ctDNA analyses. Nat Med 30, 1023–1034 (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02877-z
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責任編輯：Sheep
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