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16.Peng Cao, Changmao Chen, An Liu, et al. Early-life Inflammation Promotes Depressive Symptoms in Adolescence via Microglial Engulfment of Dendritic Spines. Neuron, 2021,online. PMID:34233151.

【題目】生命早期炎癥通過小膠質細胞吞噬樹突棘促進青春期抑郁癥狀發生

【通訊作者】張智、晉艷 中國科學技術大學第一附屬醫院麻醉科；徐林 中國科學院昆明動物研究所

【摘要】

生命早期炎癥會增加未來發生抑郁的風險。本研究我們證明了生命早期炎癥通過改變小膠質細胞對神經元樹突棘的長期吞噬作用從而導致青春期發生抑郁樣癥狀。對出生后14天的小鼠使用脂多糖（LPS）干預可通過TLR4/NF-κB信號通路誘導小鼠產生炎癥，后續對小鼠的活體大腦進行縱向成像的結果顯示：在出生后45天的青春期施加的應激反應增強了小膠質細胞對前扣帶皮質（ACC）谷氨酸能神經元（ACCGlu）樹突棘的吞噬能力。當LPS干預小鼠的ACC小膠質細胞被剔除或被化學抑制時，小鼠在青春期沒有表現出抑郁樣行為。此外，我們還發現趨化因子Fractalkine受體CX3CR1介導了應激事件誘導小膠質細胞吞噬ACCGlu神經元樹突棘的過程。綜上，我們的研究結果表明，生命早期的炎癥導致小膠質細胞吞噬功能失調，這使得ACCGlu神經元對應激反應長期適應不良，從而促進青春期抑郁樣癥狀的發生。

17.Donghang Zhang, Wenling Zhao, Jin Liu, et al. Sodium Leak Channel Contributes to Neuronal Sensitization in Neuropathic Pain. Prog Neurobiol, 2021, 202: 102041. PMID:33766679.

【題目】漏鈉通道蛋白參與神經病理性疼痛中的神經元敏化過程

【通訊作者】周誠、黃瀚 四川大學華西醫院轉化神經科學中心麻醉與重癥醫學實驗室

【摘要】

人群中有高達10%的人口受到神經病理性疼痛的折磨，但至今尚未找到理想的特異性治療靶點。漏鈉通道蛋白（NALCN）是一種非選擇性陽離子通道，介導背景Na+電流，控制神經元的興奮性和節律行為。我們的研究發現嚙齒動物背根神經節（DRG）和背側脊髓中NALCN表達和功能的提升是慢性坐骨神經縮窄性損傷（CCI）誘導的神經病理性疼痛的原因。經過CCI干預，急性分離獲取的大鼠DRG神經元和脊髓切片中的NALCN電流及神經元興奮性增強，而使用NALCN-siRNA干預后，NALCN電流及神經元興奮性恢復至正常水平。相應地，使用NALCN-siRNA敲減NALCN的表達可顯著緩解疼痛相關癥狀；使用NALCN-shRNA敲除大鼠NALCN或條件性敲除小鼠NALCN可完全消除疼痛相關癥狀。我們的結果表明，NALCN的表達和功能提升是CCI誘導神經元敏化的原因；因此，NALCN可能會是控制神經病理性疼痛的新分子靶點。

18. Lili Xu, Qi Xu, Shaobing Dai, et al. lncRNA Xist regulates sevoflurane-induced social and emotional impairment by modulating miR-98-5p/EDEM1 signaling axis in neonatal mice. Mol Ther Nucleic Acids, 2021, 24: 939-950. PMID:34094712.

【題目】LncRNA Xist通過調節miR-98-5p/EDEM1信號軸調控七氟烷介導的新生小鼠社交和情感障礙

【通訊作者】陳新忠 浙江大學醫學院附屬婦產科醫院麻醉科

【摘要】

長鏈非編碼RNA（LncRNA）X-非活性特異性轉錄物（Xist）參與細胞凋亡和炎癥損傷。本研究旨在證明lncRNA Xist在七氟烷誘導的新生小鼠社交和情感障礙中的作用機制。七氟烷暴露后測定新生小鼠社交、情感及lncRNA Xist和微小RNA（MiR）-98-5p的表達水平。此外，還確定了抑制LncRNA Xist對神經細胞凋亡和內質網（ER）應激的影響。隨后，本研究探討了lncRNA Xist、miR-98-5p和內質網降解-增強型α-甘露糖苷酶樣蛋白1（EDEM1）之間的關系。結果表明，七氟烷暴露后，新生小鼠lncRNA Xist增加、miR98-5p降低，并出現社交和情感障礙。此外，在體內和體外實驗中，對lncRNA Xist的抑制改善了七氟烷誘導的社交和情感障礙，減少了七氟烷誘導的神經細胞凋亡和內質網應激。此外，lncRNA Xist負調控miR-98-5p的表達，并通過吸附miR-98-5p參與七氟烷誘導的神經細胞凋亡和內質網應激。另外，EDEM1被確定為miR-98-5P的靶點。我們的研究結果表明，lncRNA Xist的敲低通過靶向miR-98-5p/EDEM1軸抑制神經元凋亡和內質網應激來改善七氟烷誘導的社交和情感障礙。

19.Li-Ping Xia, Hao Luo, Qiang Ma, et al. GPR151 in nociceptors modulates neuropathic pain via regulating P2X3 function and microglial activation. Brain, 2021, July 09. PMID:34244727.

【題目】傷害性感受器中GPR151通過調節P2X3功能和激活小膠質細胞調控神經病理性疼痛

【通訊作者】徐貞仲 浙江大學醫學院腦科學與腦醫學學院

【摘要】

神經病理性疼痛是一個重要的健康問題，影響全世界高達7-10％的人口。目前，神經病理性疼痛由于其機制不明而難以治療。本研究認為孤兒G蛋白偶聯受體151（GPR151）在傷害性感覺神經元中控制神經損傷引起的神經病理性疼痛。GPR151主要在非肽能C纖維背根神經節（DRG）神經元中表達，神經損傷后其表達高度上調。重要的是，成人傷害性感覺神經元中GPR151的條件性敲除能顯著減輕慢性坐骨神經縮窄性損傷（CCI）誘導的神經性疼痛樣行為，但不影響基礎痛閾。此外，DRG神經元中GPR151是CCI誘導神經元興奮性增高和集落刺激因子1 (colony-stimulating factor 1, CSF1)上調所必需的，這也是神經損傷后脊髓小膠質細胞活化所必需的。機制上，GPR151與P2X3離子通道相偶聯，并促進其在神經病理性疼痛樣超敏反應中的功能活動，敲除GPR151抑制了CCI小鼠中P2X3介導的鈣升高和自發性疼痛行為。相反，過表達GPR151顯著增強了P2X3介導的鈣升高和DRG神經元興奮性。此外，DRGs中P2X3的敲低逆轉了CCI誘導的CSF1上調、脊髓小膠質細胞活化和神經病理性疼痛樣行為。最后，GPR151和P2X3在小直徑的人DRG神經元中的共表達得到證實，這表明本研究結果的臨床相關性。綜上所述，我們的結果表明，感受傷害性刺激的DRG神經元中的GPR151在神經病理性疼痛的發病機制中起著關鍵作用，可能成為治療神經病理性疼痛的潛在靶點。

20.B Zhao, Y Li, Q Wang, et al. Ultra-slippery, nonirritating, and anti-inflammatory hyaluronic acid-based coating to mitigate intubation injury. Chem Eng J. 2022; 427: 130911.

【題目】可減輕插管損傷的超滑、無刺激和抗炎的透明質酸基涂層

【通訊作者】宋興榮 廣州醫科大學廣州市婦女兒童醫學中心

【摘要】

氣管內插管是機械通氣和呼吸支持治療的關鍵步驟。然而，導管材料和組織之間的摩擦不匹配常常導致如喉咽氣道黏膜損傷、氣管肉芽腫和炎癥反應等相關并發癥。在本次研究中，我們設計了一個高潤滑的涂層，并將其應用于氣管導管上。透明質酸（HA）和三嵌段共聚物（Pluronic F127）通過分子間相互作用在表面活化管上共沉積，通過分子間相互作用形成水合層。該涂層具有較高的人工唾液吸附率和保水率，為導管提供了良好的潤滑效果。在人工唾液中，涂層管的摩擦系數相比未涂層管道降低77%。我們通過在體食蟹猴模型實驗確定了潤滑涂層對氣管插管的療效。證明涂層可以有效地減輕氣管插管引起的損傷。

21.Qian Xia, Meng Mao, Zhen Zeng, et al. Inhibition of SENP6 restrains cerebral ischemia-reperfusion injury by regulating Annexin-A1 nuclear translocation-associated neuronal apoptosis. Theranostics, 2021, 11: 7450-7470.PMID:34158860

【題目】通過抑制SENP6調節Annexin-A1核易位相關的神經元凋亡可預防腦缺血再灌注損傷

【通訊作者】李星 華中科技大學同濟醫學院同濟醫院

【摘要】

理論基礎：前期研究已表明膜聯蛋白-A1（ANXA1）在缺血性卒中損傷期間的神經元凋亡中發揮關鍵作用。我們目前的研究表明ANXA1可以被SUMO化修飾修飾（類泛素化），并且這種修飾在腦缺血后大大減弱，但這種改變對神經元凋亡的影響以及潛在機制尚未完全闡明。

方法：建立以小鼠腦中動脈閉塞的缺血性卒中模型和氧糖剝奪再灌注處理的原代培養神經元缺血性卒中細胞模型。采用Ni2-NTA瓊脂糖親和下拉法測定ANXA1的SUMO化修飾水平。采用免疫共沉淀法研究蛋白之間的相互作用；免疫印跡分析、實時熒光定量PCR、熒光素酶報告測定法確定其調控機制；LDH釋放和TUNEL染色分別檢測神經元細胞毒性和凋亡。

結果：在本研究中，我們確定去SUMO化酶sentrin/SUMO特異性蛋白酶6（SENP6）是ANXA1 SUMO化的負調控因子。值得注意的是，我們發現在腦缺血損傷過程中SENP6介導的ANXA1去SUMO化誘導了其本身的核易位，并觸發了神經元的凋亡。一項機制研究證實，SENP6介導的ANXA1去SUMO化促進了TRPM7和PKC依賴的ANXA1磷酸化。此外，阻斷SENP6介導的ANXA1desumo化可抑制P53的轉錄活性，降低Bid的表達，抑制caspase-3通路的激活，進而減少原代神經元氧糖剝奪/再灌注后的凋亡。更重要的是，通過在神經元上過表達一個SENP6催化突變體來抑制SENP6，可顯著改善缺血性腦卒中小鼠的神經功能。

結論：綜上所述，本研究結果證實了SENP6在神經元凋亡中先前尚未明確的作用，并強烈提示抑制 SENP6 可能對腦缺血有治療作用。

22.Kunming Tao, Jiao Zhu, Kai Wei, et al. Cannabinoid Receptor-2 Activation in Keratinocytes Contributes to Elevated Peripheral β-Endorphin Levels in Patients with Obstructive Jaundice. Anesth Analg, 2021, 133: 251-262. PMID:33560661.

【題目】阻塞性黃疸患者角質形成細胞中大麻素受體-2的激活促進外周β-內啡肽水平升高

【通訊作者】俞衛鋒 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院

【摘要】

背景：膽汁淤積性疾病常伴有血漿內源性阿片肽升高，但尚未清楚此過程涉及中樞抑或外周調控機制，同時此類患者痛閾的變化也未明確。本研究旨在確定梗阻性黃疸患者術前痛閾、術后嗎啡用量以及中樞和外周β-內啡肽水平。同時，本研究還證實內源性大麻素激活皮膚角質形成細胞中的大麻素受體-2（CB2R）是梗阻性黃疸患者循環中β-內啡肽升高的潛在機制。

方法：檢測黃疸患者（n=32）和對照組患者（n=32）的電痛閾值、術后48h嗎啡用量、血漿和腦脊液中β-內啡肽濃度、皮膚和肝臟中β-內啡肽表達量以及血漿內源性大麻素水平。分別用雄性SD大鼠和人角質形成細胞（人永生化角質形成細胞系[HaCaT]）進行體內和體外實驗。分別測定使用CB2R拮抗劑治療或對照溶劑的膽管結扎（BDL）大鼠的機械戒斷潛伏期，熱戒斷潛伏期，血漿以及皮膚中β-內啡肽的表達量。在培養的角質形成細胞中發現，使用CB2R激動劑AM1241可誘導β-內啡肽表達，并進一步研究了細胞外調節蛋白激酶1/2、p38以及信號轉導和轉錄激活因子（STAT）通路的磷酸化在其中的作用。

結果：本研究發現（1）血漿β-內啡肽水平在對照組為193.9±9.6 pg/mL，而在黃疸患者中顯著升高（286.6±14.5 pg/mL）；（2）阻塞性黃疸患者的電痛覺閾值和電痛耐受閾值高于對照組，而術后48h嗎啡用量低于對照組；（3）阻塞性黃疸患者血漿β-內啡肽水平、電痛閾和術后48h嗎啡用量之間無相關性；（4）黃疸患者血漿內源性大麻素水平升高；（5）CB2R拮抗劑治療后的 BDL大鼠血漿和皮膚角質形成細胞中β-內啡肽水平降低，但不影響BDL組和對照組大鼠的痛覺閾值；（6）在角質形成細胞中，內源性大麻素通過CB2R誘導β-內啡肽合成和釋放（7）CB2R激動劑通過細胞外調節蛋白激酶1/2的磷酸化參與了角質形成細胞β-內啡肽的表達。

結論：內源性大麻素激活角質形成細胞CB2R可能是梗阻性黃疸時外周β-內啡肽的升高的重要機制。

23.Chengmi Zhang, Fengying Xu, Weiwei Li, et al. Driving Pressure-Guided Individualized Positive End-Expiratory Pressure in Abdominal Surgery: A Randomized Controlled Trial. Anesth Analg, 2021. Jun 11. PMID:34125080.

【題目】腹部手術中驅動壓指導的個體化呼氣末正壓:一項隨機對照試驗

【通訊作者】石學銀 上海交通大學醫學院附屬新華醫院麻醉科和重癥醫學科

【摘要】

背景：目前尚不明確預防術后肺部并發癥（PPCs）的最佳呼氣末正壓（PEEP）設定。最近的證據表明，正壓通氣的驅動壓與PPCs密切相關。在本研究中，我們檢驗的假設是：腹部手術中通過最小驅動壓指導設定個體化PEEP可降低PPCs的發生率。

方法：本單中心、隨機對照試驗共納入148名接受上腹部開放手術的患者。患者被隨機分配至接受由最小驅動壓指導的個體化PEEP通氣組或經驗性地設定固定PEEP為6 cmH2O的通氣組。主要結果是術后7天內有臨床意義的PPCs的發生率，并采用χ2檢驗比較兩組間的差異。次要結果是PPCs的嚴重程度、肺不張面積和胸腔積液發生率。此外還探討了其他結果，如不同類型PPCs（包括低氧血癥、肺不張、胸腔積液、呼吸困難、肺炎、氣胸和急性呼吸窘迫綜合征）的發生率、重癥監護室（ICU）入住率、住院時間和30天死亡率。

結果：個體化PEEP組的PEEP設定中位數值為10 cmH2O。與固定PEEP組相比，個體化PEEP組PPCs的發生率顯著降低（67人中有26人[38.8%]vs 67人中有42人[62.7%]，相對風險=0.619，95%置信區間，0.435–0.881；P=0.006）。在個體化PEEP組中，PPCs的總體嚴重程度和肺不張面積也顯著降低。在個體化PEEP組中，患者手術期間呼吸順應性更高，術中及術后有更好的氧合。兩組之間的其他結果沒有顯著差異，如重癥監護室入住率和30天死亡率。

結論：基于最小驅動壓的個體化PEEP的應用，可有效降低上腹部開放手術術后肺不張的嚴重程度并改善氧合，且降低了有臨床意義的PPCs發生率。

24. Zongping Fang, Di Wu, Jiao Deng, et al. An MD2-perturbing peptide has therapeutic effects in rodent and rhesus monkey models of stroke. Sci Transl Med, 2021 Jun 9;13(597):eabb6716. PMID:34108252

【題目】一種MD2干擾肽在嚙齒動物和恒河猴腦卒中模型中具有治療效果

【通訊作者】熊利澤 第四軍醫大學西京醫院麻醉與圍術期醫學科和重癥醫學科

【摘要】

腦卒中雖有超過1000種實驗性療法，但研究均未能成功轉化為臨床應用，使得腦卒中成為世界第二大死亡原因。4.5h內溶栓是腦卒中的推薦治療方法，但采用前需經神經影像學檢查鑒別缺血性或出血性腦卒中。因此，為缺血性和出血性腦卒中找到一個共同的關鍵治療靶點是有吸引力的。我們的研究發現，髓樣分化蛋白2（MD2）的表達在卒中后皮質神經元中顯著增加，而MD2傳統上被認為僅在正常大腦的小膠質細胞中表達。我們合成了一種小肽，反式激活（Tat）冷誘導的RNA結合蛋白（Tat-CIRP），它可干擾MD2的功能，并在體外能有效保護神經元免受興奮性毒性的損傷。此外，對小鼠全身應用Tat-CIRP或對其MD2基因實施敲除可對缺血性和出血性腦卒中產生確切有效的神經保護作用。Tat-CIRP可減少恒河猴缺血性腦卒中后30天的腦梗死體積，并對神經功能有保護作用。Tat-CIRP可有效跨越血腦屏障，當給小鼠施用高劑量時沒有檢測到毒性，顯示出較寬的治療指數。此外，我們證明MD2通過一個TLR4非依賴性的、與Sam68相關的級聯反應引起神經元的凋亡和壞死。總之，Tat-CIRP在嚙齒動物和非人類靈長類動物的腦卒中模型中顯示出了強有力的神經保護作用。后續應進一步將此發現轉化應用于治療缺血性和出血性腦卒中患者。

25. Yaqiong Yang, Zhifeng Chen, Rong Hu, et al. Activation of the spinal EGFR signaling pathway in a rat model of cancer-induced bone pain with morphine tolerance. Neuropharmacology, 2021, 196: 108703.PMID:34260958

【題目】嗎啡耐受的癌癥誘導骨痛大鼠模型中的脊髓 EGFR 信號通路激活

【通訊作者】姜虹 上海交通大學第九人民醫院麻醉科

【摘要】

癌癥引起的骨疼痛（CIBP）被認為是最難治療的疼痛之一。嗎啡是一種鎮痛藥物，被廣泛應用于臨床實踐中，長期使用嗎啡可導致藥物耐受。最近的報道表明，表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑可能對遭受疼痛的癌癥患者有鎮痛作用。因此，我們試圖確定在癌癥誘導的骨疼痛的大鼠模型中，EGFR信號是否與嗎啡耐受性（MT）有關。在本研究中，我們將Walker256乳腺癌細胞接種到大鼠脛骨中，從而誘發癌癥誘導的骨痛。然后，每日兩次，連續7天鞘內注射嗎啡，以誘導藥物耐受性。我們通過蛋白印跡法觀察到，在癌癥誘導骨痛大鼠嗎啡耐受過程中，EGFR、p-EGFR、ERK1/2和p-ERK1/2蛋白表達水平持續升高。EGFR表達水平在MT組和CIBP+MT組顯著升高，并且它與大鼠脊髓小膠質細胞和神經元的標記物共定位。通過小分子抑制劑抑制EGFR降低了嗎啡的耐受程度和小膠質細胞數量，同時也降低EGFR、p-EGFR、ERK1/2和p-ERK1/2的蛋白表達水平。綜上所述，我們的研究結果表明，脊髓小膠質細胞中EGFR信號通路的激活在嗎啡耐受的發生發展中起著重要的調節作用，抑制EGFR可能為癌癥誘導的骨痛提供一種新的治療選擇。